Las enfermedades metabólicas hereditarias, también llamadas errores congénitos del metabolismo, son una categoría de enfermedades genéticas causadas por el funcionamiento alterado de una vía metabólica específica.
Una vía metabólica es el conjunto de transformaciones que tienen lugar normalmente en el cuerpo humano y que actúan, mediante reacciones bioquímicas secuenciales, sobre los productos derivados de los alimentos o los compuestos ya presentes para hacerlos utilizables o evitar su acumulación.
Estos procesos de transformación metabólica son indispensables para la producción de sustancias esenciales y la eliminación de compuestos tóxicos en los distintos órganos, así como para la producción de energía dentro de las células.
Casi todas estas reacciones tienen lugar a través de una enzima (generalmente una proteína) que a menudo actúa junto con un cofactor (vitaminas, oligoelementos, etc.).
Una enfermedad metabólica puede estar causada por la falta de funcionamiento de una enzima, debido a un cambio estructural o funcional en la proteína o el cofactor, o por alteraciones en los mecanismos de transporte celular. Las consecuencias del bloqueo de la vía metabólica pueden ser:
acumulación de compuestos (precursores) antes del defecto bioquímico con efecto tóxico
ausencia o escasez de los productos finales de la vía metabólica (metabolitos), lo que puede provocar una falta de sustratos esenciales o una alteración en la producción de energía;
activación por parte del organismo de vías metabólicas colaterales con posible producción de metabolitos secundarios, no presentes normalmente en el cuerpo humano y también potencialmente tóxicos.
El cuadro clínico resultante, que varía según el tipo de defecto metabólico, se debe por tanto a la toxicidad de los metabolitos acumulados o a la falta de un producto importante que no se sintetiza o, por último, a la falta de energía. La coexistencia de todos los mecanismos descritos anteriormente es posible y, dada la complejidad de los fenómenos biológicos, lo más frecuente es que las enfermedades se manifiesten con síntomas sistémicos y con afectación de varios órganos y aparatos. Muy frecuente es la afectación del sistema nervioso y más raramente las enfermedades se limitan a un solo órgano (denominado órgano diana).
En cuanto al mecanismo de la intoxicación, ésta puede ser aguda o crónica y lentamente progresiva.
En el primer caso, las manifestaciones clínicas son muy graves y requieren una intervención intensiva.
En general, las enfermedades metabólicas pueden aparecer en todas las etapas de la vida, desde la edad fetal hasta la edad adulta. Sin embargo, es más frecuente observar síntomas de la enfermedad en la infancia.
El inicio clínico puede ser, según el tipo de defecto metabólico, agudo (generalmente neonatal o causado por un acontecimiento desencadenante) o tardío, debido a una intoxicación crónica progresiva. Las enfermedades metabólicas hereditarias pueden dividirse a grandes rasgos en las siguientes categorías:
Enfermedades de acumulación que causan intoxicación (aguda o crónica)
Enfermedades del metabolismo energético
Enfermedades por carencia de sustrato
Trastornos del metabolismo de moléculas complejas
En el origen del defecto metabólico siempre hay un defecto genético (mutación del ADN) que provoca la no producción de una enzima o de su cofactor o su producción de forma no funcional.
En cuanto a la herencia, las enfermedades metabólicas se transmiten generalmente por un mecanismo autosómico recesivo (ambos progenitores son portadores sanos de una mutación); algunos defectos se deben a mutaciones en genes situados en el cromosoma X y, por tanto, se transmiten por vía materna y se denominan X-linked (ligados al cromosoma X).
Más heterogéneos son los mecanismos hereditarios subyacentes a los defectos de la cadena respiratoria mitocondrial, ya que las distintas partes (subunidades) que componen estos complejos enzimáticos están codificadas en parte por genes nucleares (con transmisión casi siempre autosómica recesiva) y en parte por el ADN mitocondrial con transmisión materna.
Los compuestos acumulados o escasamente producidos en las enfermedades metabólicas, los llamados biomarcadores, pueden buscarse con sofisticadas investigaciones de laboratorio en los fluidos biológicos de los pacientes (sangre, orina, líquido cefalorraquídeo).
El diagnóstico se basa inicialmente en el ensayo de estos metabolitos específicos y, posteriormente, en la medición de las actividades enzimáticas y el estudio genético.
Es importante destacar que el diagnóstico de la enfermedad metabólica es un proceso delicado y complejo que requiere una síntesis del cuadro clínico y del perfil de biomarcadores y, por este motivo, es esencial remitir a los pacientes a centros especializados con conocimientos y experiencia demostrados.
El diagnóstico precoz tiene un gran valor de prognosis, ya que permite emprender precozmente un tratamiento específico en las enfermedades curables y evitar los daños clínicos derivados de la enfermedad o su agravamiento.
En los últimos años, los avances tecnológicos han hecho posible el cribado neonatal de un amplio grupo de enfermedades metabólicas, ofreciendo la posibilidad de diagnóstico y tratamiento desde el periodo neonatal antes de la aparición de los síntomas.
Para la mayoría de los defectos metabólicos existe un tratamiento específico (dietético y/o farmacológico) que, al igual que el proceso de diagnóstico, debe realizarse necesariamente en un centro especializado.
Para algunas enfermedades metabólicas, la terapia se basa en el trasplante, por ejemplo, de células madre de médula ósea o de hígado.