Cosa sono le Malattie Metaboliche Ereditarie

Le malattie metaboliche ereditarie, chiamate anche errori congeniti del metabolismo, costituiscono una categoria di malattie genetiche causate dall'alterato funzionamento di una specifica via metabolica.


Una via metabolica è quell'insieme di trasformazioni che normalmente avvengono nel corpo umano che agendo, attraverso reazioni biochimiche in sequenza, su prodotti di derivazione alimentare o su composti già presenti li rendono utilizzabili o ne impediscono l'accumulo.
Questi processi metabolici di trasformazione sono indispensabili per la produzione di sostanze essenziali e per la eliminazione dei composti tossici nei vari organi nonchè per la produzione dell'energia all'interno delle cellule.


La quasi totalità di queste reazioni avviene per mezzo di un enzima (generalmente una proteina) che spesso agisce insieme a un cofattore (vitamine, oligoelementi, ecc.).
Una Malattia Metabolica può essere causata sia dal mancato funzionamento di un enzima, a causa di una modifica strutturale o funzionale della proteina o del cofattore, o da alterazioni nei meccanismi di trasporto cellulare. Le conseguenze del blocco della via metabolica possono essere:

  • accumulo di composti (precursori) a monte del difetto biochimico con effetto tossico
  • assenza o scarsità dei prodotti finali della via metabolica (metaboliti), che può condurre ad un difetto di substrati essenziali o all'alterazione nella di produzione di energia;
  • attivazione da parte dell'organismo di vie metaboliche collaterali con possibile produzione di metaboliti secondari, normalmente non presenti nel corpo umano e anch'essi potenzialmente tossici.

Il quadro clinico conseguente, che varia in funzione del tipo di difetto metabolico, è quindi dovuto alla tossicità dei metaboliti accumulati o alla mancanza di un prodotto importante che non viene sintetizzato o, infine, alla carenza di energia. È possibile la coesistenza di tutti i meccanismi sopra descritti e, data la complessità dei fenomeni biologici, le malattie si manifestano il più delle volte con sintomi di tipo sistemico e con compromissione di più organi e apparati. Molto frequente è l'interessamento del sistema nervoso e più raramente sono presenti malattie limitate ad un solo organo (detto organo bersaglio).
Con riferimento al meccanismo dell'intossicazione, questa può essere acuta oppure cronica e lentamente progressiva.
Nel primo caso le manifestazioni cliniche sono molto gravi e necessitano di interventi di tipo intensivo.
In generale le Malattie Metaboliche possono manifestarsi in tutte le fasi della vita, dall'epoca fetale all'età adulta. È comunque più frequente osservare i sintomi della malattia in età infantile.


L'esordio clinico può essere, a seconda del tipo di difetto metabolico, acuto (generalmente neonatale o causato da un evento scatenate) o tardivo, dovuto alla progressiva intossicazione cronica. Le malattie metaboliche ereditarie possono essere grossolanamente suddivise nelle seguenti categorie:

  • Malattie da accumulo che causano intossicazione (acuta o cronica)
  • Malattie del Metabolismo Energetico
  • Malattie da Carenza di Substrati
  • Disordini del metabolismo di Molecole Complesse

All'origine del difetto metabolico vi è sempre un difetto genetico (mutazione del DNA) che causa la mancata produzione di un enzima o del suo cofattore o la loro produzione in forma non funzionale.


Per quanto riguarda l'ereditarietà, le Malattie Metaboliche si trasmettono generalmente con meccanismo autosomico recessivo (entrambi i genitori sono portatori sani di una mutazione); alcuni difetti sono dovuti a mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X e sono quindi a trasmissione materna e vengono definiti X-linked.
Più eterogenei sono i meccanismi ereditari alla base dei difetti della catena respiratoria mitocondriale, in quanto le varie parti (sub-unità) che costituiscono questi complessi enzimatici sono codificati in parte da geni nucleari (con trasmissione quasi sempre autosomico recessiva) ed in parte dal DNA mitocondriale a trasmissione materna.
I composti accumulati o scarsamente prodotti nelle Malattie Metaboliche, i cosiddetti biomarcatori, possono essere ricercati con sofisticate indagini di laboratorio nei liquidi biologici dei pazienti (sangue, urine, liquido cefalorachidiano).


La diagnosi si basa inizialmente sul dosaggio di questi metaboliti specifici e, successivamente, sulla misura delle attività enzimatiche e sullo studio genetico.
È importante sottolineare che la diagnosi di malattia metabolica è un processo delicato e complesso che richiede una sintesi fra il quadro clinico e il profilo dei biomarcatori e, per questo motivo, è essenziale rivolgersi a Centri specialistici di comprovata competenza ed esperienza.
La precocità della diagnosi rappresenta un alto valore in senso prognostico, in quanto permette di intraprendere tempestivamente, nelle malattie curabili, il trattamento specifico ed evitare i danni clinici conseguenti alla malattia o il loro aggravamento.


Negli ultimi anni il progresso tecnologico ha reso possibile lo screening neonatale per un ampio gruppo di malattie metaboliche, offrendo la possibilità della diagnosi e del trattamento fin dall'epoca neonatale prima dell'insorgenza dei sintomi.


Per gran parte dei difetti metabolici è disponibile un trattamento specifico (dietetico e/o farmacologico) che, analogamente al processo diagnostico, deve necessariamente essere effettuato presso un Centro specialistico.
Per alcune Malattie Metaboliche la terapia si basa sul trapianto, ad esempio il trapianto di cellule staminali da midollo osseo o il trapianto di fegato.